自體免疫新輔助？美研究：生薑有助正常免疫調節

編輯報導 / WEDAR

　　於醫藥發達的現代，自體免疫疾病仍是相當棘手的難題。簡而言之，其病灶始於自己的免疫系統，對外來病原或自體組織進行無差別攻擊，如同一支失控的軍旅。目前治療選擇也十分有限，多半仰賴免疫抑制劑或消炎止痛藥來處理。值得注意的是，近期美國密西根大學研究發現，生薑萃取物可能具有調節自體免疫機制的作用，並有望為患者帶來更多輔助策略。

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紅斑性狼瘡與抗磷脂症候群

　　該團隊以自體免疫疾病為研究課題，特別是紅斑性狼瘡 (SLE) 與抗磷脂症候群 (APS)。據估計，紅斑性狼瘡的盛行率約為 0.06%，相當於每 1700 人即有 1 位患者，且以女性居多 (1)。其免疫細胞會攻擊自身組織器官，並造成永久性損害，為過去死亡率較高的疾病之一。抗磷脂症候群則常伴隨其他免疫疾病，亦可能單獨發生，其主要危害在於增加血栓風險，以及造成孕婦反覆流產。

　　此二種疾病皆有獨特的臨床表現，但成因機制不明，目前僅發現「嗜中性球胞外誘捕網 (NETs)」的調控機制異常，為這些疾病的共有現象之一。此外，如新冠病毒感染也會引發此現象，並可能參與血栓形成的過程。研究指出，新冠肺炎確診者的自體免疫疾病發生率，確實較一般人高出 3 倍以上 (2)。

嗜中性球胞外誘捕網是什麼？

　　事實上，NETs 是嗜中性球的一種防禦機制，當外來病菌入侵時，嗜中性球即會釋放 DNA 至細胞外，形成所謂的 NETs 來捕捉病原體。然而，釋出 DNA 亦會造成嗜中性球死亡，有如自殺式攔截一般，因此這過程又稱為「釋網凋亡 (NETosis)」(3)。

　　雖然 NETs 有助控制感染，但也會促進血小板凝集，並損害自身組織。其通常在數日內可由核酸酶或巨噬細胞清除，但若調控異常，則可能大幅提升血栓機率，甚至增加自體免疫疾病風險。

生薑對釋網凋亡的抑制作用

　　先前實驗指出，抑制 NETosis 能夠減少抗磷脂症動物的血栓，而薑辣素則可抑制磷酸二酯酶 (PDE) 的酵素活性，並提升環磷酸腺苷 (cAMP) 的濃度，進而消彌嗜中性球過度活躍的情形。

　　為評估生薑對改善相關疾病的潛力，此研究進一步以市售生薑萃取物 (Ginactiv®)，觀察其對人類嗜中性球與 NETosis 的影響。首先，研究團隊分離出健康受試者的嗜中性球，並以藥物或免疫因子於體外誘導 NETosis 反應，發現生薑萃取物對兩者皆具抑制效果，可降低 NETosis 生化指標－骨髓過氧化酶 (MPO) 的酵素活性。

　　同時，生薑萃取物還能減少 PDE 活性，並增加細胞內 cAMP 濃度，驗證先前動物實驗所觀察的現象。有趣的是，若阻斷 cAMP 訊息路徑下游的蛋白激酶A (PKA)，則會降低生薑萃取物對 NETosis 的抑制效果，但 PKA 抑制劑對 NETosis 卻沒有直接影響。

對 SLE / APS 病理指標的影響

　　接著，研究團隊以紅斑性狼瘡基因 TLR7 的活化劑，誘導建立 SLE 動物模式，並餵食生薑萃取物連續 6 週。結果顯示，生薑萃取物能夠顯著減少老鼠血中的 NETs 與狼瘡指標抗體的濃度。

　　另一方面，該團隊再以抗磷脂抗體 (APS-IgG) 建立 APS 動物模式，發現老鼠血中 NETs 濃度、血栓及其重量皆顯著增加，血栓亦充滿大量的嗜中性球，而給予生薑萃取物則可使其恢復正常值。

人體臨床試驗之結果

第一次先導性臨床試驗

　　為提供更多證據，支持生薑對自體免疫疾病的輔助潛力，研究團隊於密西根大學進行第一次先導性臨床試驗。該研究共招募 9 位健康受試者，包含 6 位女性與 3 位男性，平均年齡為 27 歲，連續 7 日補充 100 毫克生薑萃取物，並於補充前後採血分析嗜中性球、單核球及血漿之變化。

　　結果顯示，生薑萃取物能夠顯著提升嗜中性球的 cAMP 濃度，而停止補充即恢復先前狀態。有趣的是，cAMP 濃度變化僅出現在嗜中性球，單核球則沒有此現象，暗示生薑的免疫調節作用可能具有特定性。

　　進一步體外測試，發現生薑萃取物亦可降低 APS-IgG 抗體誘發受試者之嗜中性球產生 NETosis 的機率。據此得知，生薑可能透過抑制 NETosis 或上游訊息路徑，發揮調節嗜中性球功能的效果。

第二次先導性臨床試驗

　　為求嚴謹，研究團隊於美國科羅拉多大學進行第二次先導性臨床試驗，招募 4 名男性與 4 名女性共 8 位健康受試者，平均年齡為 31 歲。本次實驗方法與第一次相同，並也觀察到同樣的現象，意即生薑萃取物僅能提升嗜中性球的 cAMP 濃度，並抑制藥物或抗體所誘導的 NETosis 反應。

文章總結

　　時至今日，自體免疫疾病仍是醫學上的難題，並影響全球約 10% 人口的生活品質。此研究初步證實，生薑萃取物能夠降低人類嗜中性球的 PDE 酵素活性，提升細胞內 cAMP 濃度，並抑制藥物或抗體所誘導的釋網凋亡作用，同時減少紅斑性狼瘡或抗磷脂症的病理指標，具有維持正常免疫調節的潛力。然而，其明確的作用機制，不同生薑萃取物之功效差異，以及臨床治療的實際效果，這些問題皆有待更多實驗來探討。

參考資料

1. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223035
2. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101783
3. https://doi.org/10.1038/s41419-021-04294-3
4. https://doi.org/10.1172/jci.insight.172011

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